Susan Abigail Tomalin nasceu em 4 de outubro de 1946 na cidade de Nova York (EUA). Com descendência irlandesa por parte do pai e italiana por parte da mãe, Susan cresceu em uma família católica de nove filhos.
Em 1964 graduou-se em Washington, na Universidade Católica da América, em Artes. Enquanto estava na faculdade conheceu Chris Sarandon, com quem se em 1967. No ano seguinte durante uma convenção do partido Democrata soube que haveria um casting para vários papéis em pequenos filmes e série de TV. Juntamente com seu marido, foram para Nova York, tentar a sorte no filme Joe. Ele não passou, mas ela foi escalada.
A partir daí trabalhou em mais de 10 filmes de menor expressão. O papel de maior destaque viria em 1975, no filme The Rocky Horror Picture Show. Em 1979 se divorciou de Chris, mas decidiu continuar utilizando o seu sobrenome como nome artístico. Em 1980, em Atlantic City, conseguiria sua primeira indicação ao Oscar.
Na década de 80 participou também de bons filmes, com destaque para Fome de Viver, As Bruxas de Eastwick e Sorte no Amor. Em 1988 conheceu o ator Tim Robbins, com quem é casada até hoje.
Na década de 90 viveu seu melhor momento criativo. Filmes como Thelma & Louise, O Óleo de Lorenzo, O Cliente e Os Últimos Passos de Um Homem lhe valeram indicações ao Oscar de Melhor Atriz. Venceu o último.
Com uma carreira intensa e uma grande quantidade de trabalhos, participou em média de três filmes por ano desde então, sempre com boas atuações, embora em filmes considerados não tão comerciais. Sua filmografia conta mais de noventa participações em produções.
Comprometida com causas sociais e políticas, participa de diversas organizações progressivas e liberais de esquerda, além de causas humanitárias das Nações Unidas, do Unicef, e manifestações contra o racismo, contra o preconceito a homossexuais e em solidariedade aos portadores de HIV. Em 2008 chegou a declarar que se mudaria para o Canadá ou para a Itália, caso John McCain fosse eleito presidente nos EUA. Uma outra curiosidade: Susan guarda seu Oscar no banheiro.
