Laura Jeanne Reese Whiterspoon nasceu em 22 de março de 1976 na cidade de New Orleans, nos Estados Unidos. Filha de um cirurgião e de uma enfermeira pediátrica, cresceu em uma família de classe média. Por causa de um trabalho de seu pai junto aos militares, passou quatro anos de sua infância na Alemanha.
Ao voltar, retornou para a cidade de Nashville. Com sete anos foi selecionada para um comercial de televisão de uma floricultura, o que a motivou a estudar interpretação. Com 11 anos venceu um prêmio de talentos infantis. Apaixonada por livros, sempre tirou boas notas na época de escola. Durante o colegial foi cheerleader e se destacou novamente com boas notas.
Entrou na faculdade para cursar literatura inglesa, mas depois de um ano desistiu e foi estudar atuação. Nessa época já rondava os castings e as produtoras e participou de várias produções ainda como uma atriz mirim. No Mundo da Lua foi sua primeira aparição no cinema e ao completar 20 anos já tinha pelo menos cinco filmes em seu currículo. Nessa época passou a atuar em filmes com um pouco mais de repercussão, como Medo e Freeway.
No final da década de 90 sua carreira decolou. A participação de Reese em filmes como Segundas Intenções, Psicopata Americano e A Eleição se destacou. Em 2001, viria um papel que seria um divisor de águas em sua carreira. Pelo filme Legalmente Loira ela foi indicada ao Globo de Ouro. O sucesso rendeu uma bem-sucedida continuação em 2003.
Já com o status de “namoradinha da América” em 2004 co-estrelou ao lado de Joaquin Phoenix o filme Johnny & June. Por sua atuação recebeu o Oscar e o Globo de Ouro de melhor atriz, passando a se tornar ainda uma das atrizes mais bem pagas de Hollywood, com um cachê girando na casa de US$ 20 milhões por filme.
Desde 2000, Reese Whiterspoon foi casada com o ator Ryan Philippe, de quem se separou em 2007. Alguns rumores deram conta que ela iniciou um relacionamento com o ator Jake Gyllenhaal logo em seguida, fato que ela só veio a confirmar em novembro de 2008. Freqüentemente está nas listas das mulheres mais bonitas do planeta. Em 2007 a atriz assinou um contrato com a Avon, para ser a embaixadora mundial da marca.